Al promediar el siglo XVIII indios guaraníes y sacerdotes jesuitas combatieron armas en mano contra las tropas aliadas de españoles y portugueses. Este es un hecho de la historia, más allá de la discusión que pueda existir con respecto a la obra de los jesuitas en las Misiones Guaraníes.
Desde tiempo atrás los indígenas guaraníes sufrían incursiones de los bandeirantes paulistas. Eran verdaderas cacerías de indios que los portugueses realizaban a fin de capturarlos y venderlos como esclavos en las plantaciones de caña de azúcar, en las minas o para el trabajo en la agricultura en general.
Los esclavistas, aprovechando las disidencias entre guaraníes y tupíes, reclutaban a éstos últimos para constituir verdaderos ejércitos que asolaban las misiones jesuíticas.
Por el Tratado de Madrid, en 1750, las misiones orientales quedaron bajo jurisdicción de Portugal. Los españoles ordenaron a los indígenas abandonarlas. Pero los guaraníes se opusieron a evacuar su territorio, en el que tenían casas, ganados, siembras y talleres artesanales.
Sepe Tiarayú fue el comandante de la resistencia guaraní. Lo acompañaron muchos sacerdotes que consideraban absurdo el tratado y se negaban a que los indígenas fueran entregados a las garras de los bandeirantes. Los españoles, aunque también eran perjudicados por el tratado, no dudaron en aliarse a los portugueses ante el “desacato” de los guaraníes.
La guerra duró hasta 1756. Sepe Tiarayú y sus hermanos combatieron con heroicidad singular. Como ejército regular sufrieron más derrotas que victorias. Cuando recurrieron a las tácticas guerrilleras acosaron con mayor éxito a las tropas aliadas. Pero el 7 de febrero de ese año Tiarayú fue muerto de un balazo. Su lugarteniente Nicolás Ñanguirú reorganizó a los combatientes, y el día 10 se dio la batalla definitiva. Los luso-españoles, en la batalla de Caibaté, realizaron una carnicería tal, que puso fin a la resistencia indígena. Los pocos sobrevivientes fueron capturados y vendidos como esclavos en San Pablo.
Los indígenas de las misiones orientales fueron prácticamente exterminados o huyeron a los montes impenetrables para los europeos.
Décadas después, los guaraníes volverán a pelear contra los mismos enemigos. Esta vez, bajo el mando de José Artigas y su hijo adoptivo, el líder indígena Andresito Guacurarí.